Chancen für Diagnose, Therapie & Erforschung Seltener Erkrankungen durch Digitalisierung und Vernetzung

1. Was sind Seltene Erkrankungen?

In der Europäischen Gemeinschaft gilt eine Krankheit als selten, wenn weniger als fünf von 10.000 Menschen davon betroffen sind [1]. Zu den bekannteren seltenen Erkrankungen zählen beispielsweise die Mukoviszidose, von der bis zu neun von 100.000 Menschen betroffen sind, oder das Marfan-Syndrom mit bis zu fünf Betroffenen pro 10.000 Menschen [3]. Extrem seltene Krankheiten, an denen weniger als eine von einer Million Menschen leidet, machen allerdings 85% der Seltenen Erkrankungen aus [4]. Eine wegen ihrer auffälligen Ausprägung bekannte extrem seltene Krankheit ist das Hutchinson-Gilford-Syndrom – die sog. “Greisenkrankheit”, bei der ein Alterungsprozess im Zeitraffer stattfindet [3]. Nur 200 Kinder weltweit sind von dieser Krankheit betroffen.

1.1. Ursachen Seltener Erkrankungen

Die meisten Seltenen Erkrankungen haben ihre Ursache in Gendefekten. Diese können sich in Störungen von Organfunktionen oder des Stoffwechsels äußern, sie können zu geistiger Behinderung oder körperlichen Fehlbildungen führen. Bei der Galaktosämie zum Beispiel, die bei einem von 60.000 Säuglingen auftritt, ist durch eine Genveränderung der Abbau des Milchzuckers Galaktose blockiert. Dieser reichert sich deshalb in toxischen Konzentrationen im Körper an. Wird nicht unmittelbar nach der Geburt die Ernährung des Säuglings auf eine galaktosefreie Diät umgestellt, führt dies zu bleibenden Schäden, in 75% der Fälle zum Tod [3]. Im Gegensatz zu vielen anderen seltenen Erkrankungen steht hierfür jedoch ein vergleichsweise einfacher Test zur Verfügung, der im Rahmen des Neugeborenen-Screenings mittlerweile bei jedem Neugeboren durchgeführt wird und unmittelbar die Diagnose bestätigen oder ausschließen lässt.Viele der Seltenen Erkrankungen haben gravierende Einschränkungen der Lebensqualität zur Folge und häufig verschlimmern sich die Beschwerden im Laufe der Zeit. Bei frühzeitiger Diagnose lassen sich die Symptome mit geeigneten Maßnahmen manchmal stoppen oder zumindest im Fortschreiten verlangsamen. Patienten mit Mukoviszidose erreichten früher zum Beispiel nicht das Erwachsenenalter. Die bei dieser Erkrankung zugrunde liegende Genveränderung führt dazu, dass der in vielen Körperzellen gebildete natürliche Schleim in verschiedenen Organen sehr zähflüssig ist und beispielsweise in der Lunge Fremdstoffe und Krankheitserreger nicht mehr effektiv aus dem Körper befördert werden können. Durch neuere Behandlungsmaßnahmen werden Mukoviszidose-Patienten mittlerweile im Schnitt 40 Jahre alt [5].Neben den Erbkrankheiten gibt es auch einige Krebserkrankungen oder Autoimmunstörungen, die ebenfalls selten aber nicht primär genetisch bedingt sind.

1.2. Statistik zu Seltenen Erkrankungen

• 1 von 17 Menschen erkrankt im Laufe des Lebens an einer Seltenen Erkrankung: weltweit etwa 300 Millionen Menschen, in der EU rund 30 Millionen, in Deutschland 4 Millionen [1,2]
• 6.172 Krankheiten sind bislang im Orphanet, dem internationalen Datenportal für Seltene Erkrankungen, beschrieben [3]
• 72% davon sind genetisch bedingt und 70% treten bereits im Kindesalter auf [4]
• 25% der Patienten in Europa warten 5 bis 30 Jahre auf ihre Diagnose [6]
• Im Schnitt suchen die Patienten 7,3 Ärzte auf bis zur Diagnosefindung [7]
• 40% der Betroffenen erhalten dabei mindestens eine Fehldiagnose [6]
• Für 95% der seltenen Krankheiten gibt es keine erprobte Therapie [8]

2. Eine Herausforderung für die Medizin

Die Herausforderung bei den Seltenen Erkrankungen liegt in der großen Menge an verschiedenen Erkrankungen, die jeweils nur mit sehr geringen Fallzahlen einhergehen. Das bedeutet einerseits, dass Ärzten trotz umfangreicher Aus- und Weiterbildung viele seltenen Krankheitsbilder und deren Symptome nicht geläufig sind und andererseits aufgrund der geringen Patientenzahlen keine aussagekräftigen klinischen Studien durchgeführt und entsprechende Therapiekonzepte abgeleitet werden können. Eine frühzeitige und schnelle Diagnose kann lebensrettend sein oder zu einer frühzeitigen Behandlung führen, die das Fortschreiten der Krankheit aufhält oder verlangsamt. Der Weg zur Diagnose dauert allerdings bei den meisten Betroffenen viele Jahre und oft wird die richtige Diagnose nicht rechtzeitig gestellt oder die Behandlung eines vermeintlich vorliegenden anderen Krankheitsbildes eingeleitet.

3. Diagnose: Genetik und Beschleunigung durch Digitalisierung

Die Digitalisierung ist in Anbetracht dieser Herausforderungen ein vielversprechender Schritt in Richtung einer beschleunigten Diagnose seltener Erkrankungen. Ist zum Beispiel ein Kinderarzt mit dem Krankheitsbild eines Kindes konfrontiert, welches ihm noch nie bei anderen Patienten begegnet ist, so kann er heutzutage spezialisierte Software zurate ziehen, die bei der Diagnosestellung unterstützen kann. Für Betroffene oder Eltern kranker Kinder stehen wiederum Informationsplattformen im Netz zur Verfügung.

3.1. Erbinformationen entschlüsseln und analysieren

Aufgrund der genetischen Ursache vieler seltener Erkrankungen kommt der Entschlüsselung der Erbinformation (DNA) eine Schlüsselrolle zu. Fortschritte bei dieser sogenannten DNA-Sequenzierung haben dazu geführt, dass sie mittlerweile relativ schnell und kostengünstig verfügbar ist. In Deutschland können Fachärzte für Humangenetik im Rahmen einer genetischen Beratung einen solchen Test anordnen. Die häufigste Technik der DNA- Sequenzierungen ist die Exom-Sequenzierung, bei der nur derjenige Teil der Erbinformation entschlüsselt wird, der auch relevante Geninformationen trägt (das sind nur etwa 1,5% der menschlichen Erbinformation). Allerdings ist die Analyse der Daten aus der Sequenzierung weiterhin extrem aufwändig. Typischerweise enthält eine solche Exomsequenz etwa 30.000 genetische Varianten, die sich von einer Referenzsequenz unterscheiden [9]. Dabei handelt es sich in der Regel um natürliche Variationen, die gar keinen Bezug zur vorliegenden Krankheit haben. Die Suche nach der tasächlich krankheitsverursachenden Veränderung (Mutation) gleicht daher immer noch der berühmten Stecknadel im Heuhaufen. Der Humangenetiker bedient sich bei der Einschätzung der Relevanz einzelner Varianten leistungsstarker Software und großer Datenbanken, die im Zusammenspiel die Sequenzdaten filtern und auswerten und erst bei Vorliegen ausreichender Datenmenge eine verlässliche Aussage liefern können.Neben den Ergebnissen der Genanalysen bildet die klinische Erscheinung des Krankheitsbildes einen wichtigen Baustein bei der Diagnose der Erkrankungen. Durch die Eingabe der Symptome und Abgleich mit webbasierten Symptomdatenbanken, wie beispielsweise die Human Phenotype Ontology (HPO) wird die Treffgenauigkeit der Diagnose weiter erhöht. In diesen Symptomdatenbanken sind Tausende Erbkrankheiten mit den entsprechenden Symptomen und Funktionsstörungen beschrieben und zwar mit standardisiertem, international anwendbaren Vokabular. Durch das standardisierte Vokabular wird sichergestellt, dass die Daten miteinander vergleichbar sind und zusammengeführt werden können, unabhängig davon wo oder von wem die Informationen eingegeben wurden. Auch ist das standardisierte Vokabular Grundlage für digitale Diagnosewerkzeuge, die Informationen aus verschiedenen Datenbanken auswerten können. Eine Software zur phänotypischen Interpretation von Exomen ist zum Beispiel das Programm PhenIX (Phenotypic Interpretation of eXomes). Es kombiniert die Daten aus der DNA-Sequenzierung und die Symptome eines Patienten und vergleicht sie mit bereits bekannten Syndromen aus einer Datenbank.

Allen diesen Datenbanken ist gemein, dass sie besser werden, je mehr Sequenz- und Symptomdaten von gesunden und erkrankten Menschen enthalten sind. Durch die Zusammenführung der Daten aus der ganzen Welt erhöht sich so die Wahrscheinlichkeit schneller zur korrekten Diagnose und optimalen Therapie Seltener Erkrankungen zu kommen

3.2. Digitale Diagnoseunterstützung

Was aber macht ein niedergelassener Arzt, der mit einem ihm unbekannten Krankheitsbild konfrontiert ist?Eine der Herausforderungen bei der Diagnose seltener Erkrankungen besteht in der Praxis darin, dass die Symptomatik in vielen Fällen nicht spezifisch ist oder manchmal auch nur eine “sub-klinische” Ausprägung hat, also die Symptome nur leicht und von “normalen” Erscheinungen kaum zu unterscheiden sind. Die Diagnostik ist dadurch sehr komplex und der “Anstoß” für eine Suche nach einer seltenen Erkrankung im hektischen Alltag vieler Ärzte kaum zu leisten.Es besteht also erhebliches Potential für auf seltene Erkrankungen abgestimmte Diagnose-Tools. Zwei Beispiele hierfür sind der Phenomizer und der Orphamizer: Hier trägt der Arzt die Symptome seines Patienten ein und das Programm sucht in Datenbanken, in denen Seltene Erkrankungen beschrieben sind, nach Ähnlichkeiten. Allerdings sind noch längst nicht alle Seltenen Erkrankungen in diesen Datenbanken erfasst. Voraussetzung für solche Werkzeuge ist eine Standardisierung des klinischen Vokabulars und des Krankheits-Codes, die insbesondere für Seltene Erkrankungen oft unzureichend ist.Ein spannender Ansatz, der speziell zur Erkennung Seltener Erkrankungen entwickelt wurde, basiert auf dem Phänomen, dass sich viele Erbkrankheiten in typischen Gesichtsformen ausprägen. Informatiker haben daher gemeinsam mit Medizinern einen Machine-Learning-Algorithmus zur Gesichtserkennung mit Portraitaufnahmen von Patienten solcher Erkrankungen trainiert. Die Entwickler der künstlichen Intelligenz (KI) konnten in der sog. PEDIA-Studie [10] zeigen, dass diese intelligente Bildanalyse zu einer sehr hohen Genauigkeit bei der Diagnose führt. Auf dieser Idee basiert auch die frei verfügbare App Face2Gene, mit der Mediziner direkt in ihrer Praxis eine erste Verdachtsdiagnose stellen können.

4. Therapie: Verbesserung durch Bündelung und Austausch von Expertise

Neben den Fortschritten in der Diagnostik sind der Austausch und die Bündelung von Expertise bei der Versorgung von Patienten mit Seltenen Erkrankungen entscheidend. Dafür ist der Aufbau von Zentren für Seltene Erkrankungen in Deutschland ein wichtiger Schritt. In ihnen sollen Dokumentationen zusammengeführt und vereinheitlicht werden, um den Austausch von Daten und die Kooperation der verschiedenen Einrichtungen und Akteure zu ermöglichen – und das bestenfalls auf internationaler Ebene.

4.1. Aufbau von Zentren für Seltene Erkrankungen in Deutschland

In der Bundesrepublik werden dafür seit 2013 unter Mitwirkung der Bundesministerien für Gesundheit sowie für Bildung und Forschung Zentren für Seltene Erkrankungen im Rahmen von NAMSE (Nationales Aktionsbündnis für Menschen mit Seltenen Erkrankungen) aufgebaut. Das übergreifende Ziel von NAMSE ist die Verbesserung der Patientenversorgung für Menschen mit seltenen Erkrankungen. Krankheitsübergreifend sind hierfür an Universitätskliniken deutschlandweit mittlerweile 36 sogenannte A-Zentren angesiedelt. Diese koordinieren jeweils mehrere B-Zentren, die als Fachzentren auf bestimmte Seltene Erkrankungen oder Krankheitsgruppen spezialisiert sind. C-Zentren hingegen können auch niedergelassene Ärzte oder Arztpraxen sein, die an der Behandlung von Menschen mit seltenen Krankheiten beteiligt sind. Die NAMSE-Zentren sind zentrale Anlaufstelle und Informationsplattform für Patienten und Ärzte und können so Daten zu bestimmten Seltenen Erkrankungen sammeln und auswerten. Hier werden unter anderem interdisziplinäre Fallkonferenzen zu unklaren Diagnosen abgehalten und der Aufbau von standardisierten Registern mit strukturierten Behandlungsdaten forciert. Durch die zentrale Erfassung von Patienten und deren Daten verspricht man sich, Studien besser durchzuführen und durch die gewonnen Erkenntnisse die Erstellung von Diagnose- und Behandlungsleitlinien zu unterstützen.

4.2. Europäische Referenznetzwerke zur virtuellen Zusammenarbeit

Parallel zu den Anstrengungen auf nationaler Ebene wurden auf europäischer Ebene seit 2017 durch die EU geförderte Europäische Referenznetzwerke (ERN) für Seltene Erkrankungen geschaffen. Inzwischen gibt es 24 nach Krankheitsgruppen geordnete Netzwerke, wie zum Beispiel das für erbliche Stoffwechselstörungen (MetabERN) oder für Knochenerkrankungen (ERN Bone). Die ERN sind Konsultationsplattformen, die die nationalen Expertenzentren virtuell verbinden. Zu Fällen mit unklarer Diagnose oder bei Fragen zu Therapien tauschen sich die internationalen Experten in Videokonferenzen aus.

4.3. Elektronische Patientendaten als Bausteine der Vernetzung

Die einheitliche elektronische Patientendatenerfassung ist gerade bei Seltenen Erkrankungen ein wichtiger Baustein für die institutionsübergreifende Zusammenarbeit der verschiedenen Akteure. Die Dokumentation von Patientendaten ist allerdings zumeist noch uneinheitlich - nicht selten in handschriftlichen Notizen - und liegt isoliert in Datensilos: in Kliniken, Arztpraxen oder bei Versicherern. Eine Schwierigkeit ist auch die unvollständige Krankheitskodierung der Seltenen Erkrankungen. Die internationale Klassifikation von Krankheiten (ICD) deckt laut Experten wie Dr. Josef Schepers vom Berlin Institute of Health (BIH) nur wenige der 6.000 Seltenen Erkrankungen ab. Eine gemeinsame Studie des BIH, der Charité – Universitätsmedizin Berlin und weiteren Partner spricht darin von rund 300 Fällen. Das kann selbst bei bereits bestehender Diagnose zu nicht optimalen Behandlungen führen. Aktuell gibt es Bemühungen, ein einheitliches Kodierungssystem für die Seltenen Erkrankungen flächendeckend einzuführen. Denn erst ein einheitliches Datenformat ermöglicht die Vergleichbarkeit der Daten für die Forschung und die Nutzung moderner Software-Werkzeuge wie etwa maschinellem Lernen. Hierfür spielt die Schaffung einer elektronischen Patientenakte eine zentrale Rolle. Dabei können medizinische Dokumente und Diagnosedaten (etwa Bilder und Laborwerte) der Patienten von den behandelnden Einrichtungen, niedergelassenen Ärzten und forschenden Institutionen auf einer gemeinsamen Plattform hochgeladen und eingesehen werden. Der Patient bekommt auch Zugriff auf seine elektronischen Daten. Das erhöht die Bereitschaft der Nutzung, da der Patient jederzeit alle Daten zu seiner Krankheit und deren deren Freigabe kontrollieren kann. Für eine solche Datenerfassung und –einsicht ist aus datenschutzrechtlichen Gründen stets das Einverständnis der Patienten wichtig. Zudem muss ein hoher technischer Sicherheitsstandard der Plattform zugrunde liegen, um die hochsensiblen persönlichen Daten zur eigenen Gesundheit vor unbefugtem Zugriff zu schützen.Als ein Anwendungsfall für den elektronischen Austausch von Patientendaten bei Seltenen Erkrankungen wird im Projekt CORD-MI (Collaboration on Rare Diseases – Medizininformatik Initiative) des BIH die einheitliche Dokumentation und der geschützte Datenverkehr für bereits besser erforschte Krankheiten wie die Mukoviszidose getestet. Neben der Verbesserung der Behandlung ist es das Ziel, die Interoperabilität zu erhöhen, also einen gemeinsamen Datenstandard zur Speicherung und zum Austausch medizinischer Daten festzulegen. Damit können verschiedene Systeme und Technologien miteinander kommunizieren und bei Bedarf Daten lesen oder austauschen.

5. Forschung: Institutions- und länderübergreifend vernetzt

Bei einer Vielzahl der Seltenen Erkrankungen sind Diagnostik und Therapie noch nicht zufriedenstellend. Um für die Patienten die Versorgungssituation zu verbessern, ist eine gut vernetzte Forschung notwendig, denn die wenigen Wissenschaftler, die sich mit Seltenen Erkrankung beschäftigen, sind rar und geographisch weit verteilt. Darüber hinaus profitieren auch die Wissenschaftler von einer einheitlichen Dokumentation und Zusammenführung von Daten, um neue Erkenntnisse zu gewinnen und neu entwickelte Software anzuwenden.

5.1 Perspektiven für datengetriebene Forschung

Digitalisierte Patientendaten bieten hierfür eine wichtige Grundlage: Moderne computergestützte Methoden wie Data Mining oder Text Mining versprechen eine automatisierte Auswertung großer Daten- oder Textmengen. Die „traditionellen“ statistischen Methoden können hiermit ergänzt und neue Hinweise von Ursachen, Wirkzusammenhängen und Therapien von Krankheiten gefunden werden.Um solches Wissen schnell in die Umsetzung neuer Behandlungskonzepte zu bringen, werden seit 2003 vom Bundesforschungsministerium internationale Forschungsverbünde zu Erforschung seltener Erkrankungen finanziell unterstützt. Diese stehen unter dem Motto „From Bed to Bench“ - was bedeutet, dass Daten und Erkenntnisse aus der Behandlung von Patienten die Grundlagenforscher zu Hypothesen inspirieren und diese dann wiederum direkt als Ansatz für gezielte Therapien dienen können.Für die Durchführung von aussagekräftigen Studien zur Bestätigung der Wirksamkeit von Therapien bedarf es dann in der Regel größerer Fallzahlen von Betroffenen, die bei Seltenen Erkrankungen häufig nur schwer zu erreichen sind. In Fachzentren und durch internationale Vernetzung können Patienten zusammengeführt und diese Studien so überhaupt erst ermöglicht werden.

6. Voraussetzungen für die Digitalisierung bei den Seltenen Erkrankungen

Auf dem Weg zur Verbesserung von Diagnostik, Therapie und Erforschung der Seltenen Erkrankungen durch Digitalisierung liegen noch einige Meilensteine, die es zu bewältigen gilt:

• Entwicklung international einheitlicher Krankheits-Kodierungen und klinischer Terminologien für Seltene Erkrankungen
• Digitalisierung der Daten in international standardisierter Form
• Verfügbarmachung der Daten durch Einverständniserklärung der Patienten
• Geschützter Austausch von Daten zwischen Patient, Experten, Behandlern und Forschern

Auch wenn der Weg noch einige Meilensteine bereithält, so zeigt sich bereits jetzt wie tatkräftig Institute und Unternehmen an digitalen Standards und auch an Lösungen zum Erfassen von Symptomen und Krankheitsverläufen arbeiten. Der internationale Standard in der Zusammenführung der Datenformate bringt den Vorteil, dass der Forschung und Wissenschaft wie auch gegebenenfalls dem behandelnden Arzt die notwendigen Daten wesentlich schneller zur Verfügung stehen, als dies in der Vergangenheit der Fall war. Nun ist es wichtig gemeinsam an Registern zu arbeiten, um die Datenmenge gerade für die geringe Fallzahl bei den Seltenen Erkrankungen auf ein signifikantes Niveau zu bringen und Erkenntnisse daraus ableiten zu können. Nur mittels der Bildung von Netzwerken zum Austausch von Wissen kann die Forschungseffizienz für diese Krankheitsbilder verbessert werden. Die entscheidende Grundlage dafür bilden die Dokumentation der Symptome und des Krankheitsverlaufs eines jeden Betroffenen, die anonymisiert in die Datenbank überführt werden. Jeder Datenpunkt kann helfen.